近日，由美国希望之城国家医学中心余建华和Michael A. Caligiuri领衔的研究团队，近日在顶级期刊《细胞》上发表一篇重磅研究论文[1]。

他们发现，在人体内与过敏和皮炎密切相关的2型先天性淋巴细胞（ILC2），居然具备强大的细胞毒性作用，可以通过与癌细胞直接接触的方式，诱发癌细胞发生焦亡或凋亡，对血癌、肺癌、胰腺癌和脑癌等多种类型的癌细胞，有强大的杀伤能力。

据了解，这也是科学家首次发现人ILC2是细胞毒性免疫效应细胞家族的一员。值得注意的是，小鼠的ILC2竟然不具备这种杀伤癌细胞的能力，这或许就是ILC2被“埋没”的主要原因之一。

论文首页截图

与T细胞和NK细胞相比，ILC2的名气要小得多。不过，ILC2过度活跃导致的疾病给人类添的麻烦一点儿也不少。

特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘和食物过敏等多种疾病，背后都有ILC2等2型免疫细胞的身影。

近年来，ILC2与肿瘤之间的关系受到重视。然而奇怪的是，基于不同小鼠肿瘤模型的研究却得出了相反的结论，有的研究发现ILC2促癌，有些研究发现ILC2抗癌。

事出反常必有新机会。余建华团队认为，有必要围绕ILC2展开深入的研究。他们在查阅ILC2相关的研究资料之后，发现几乎所有研究都是在小鼠身上开展的，鲜有研究直接分析人的ILC2。

既然要研究ILC2的抗癌能力，未来应用的对象肯定是人类，那么研究人的ILC2是最直接的。

不过人体内的ILC2并没有那么容易研究，与小鼠不同，目前还没有公认的人ILC2分离培养方法（这也凸显了人ILC2相关研究的滞后性）。于是，余建华团队首先着手建立了人ILC2的分离培养方法。

经过一番摸索之后，他们找到了从人外周血中分离ILC2的新方法。这种方法可以在四周内，将从人体采集的ILC2扩增2000倍。

人外周血ILC2分离培养方法

有了人ILC2之后，就可以研究ILC2是否能杀伤癌细胞了。余建华团队先以急性髓系白血病（AML）患者体内的癌细胞为研究对象，他们发现即使将ILC2与AML细胞以0.5:1的比例混合，ILC2也可以很好地裂解AML细胞，而且呈现出剂量依赖的特征。

在构建AML小鼠模型之后，单次输注ILC2就可以控制肿瘤，并显著延长小鼠的存活时间。值得一提的是，输注ILC2后，小鼠没有表现出移植物抗宿主病（GVHD）、组织破坏或毒性的证据。这说明，输注ILC2细胞是一种毒性较低的免疫疗法。熟悉细胞免疫疗法的朋友肯定知道，这一点对于细胞免疫疗法非常重要。

输注ILC2治疗AML的效果

既然人ILC2具备杀伤癌细胞的能力，那么背后的杀伤机制又是什么呢？余建华团队发现，原来癌细胞表面表达的配体CD112和CD155，在与ILC2细胞表面的受体DNAM-1结合之后，会诱导ILC2产生颗粒酶B（GZMB），进而诱导癌细胞发生程序性死亡（焦亡或凋亡）。如果让ILC2不与共培养的癌细胞发生亲密接触，ILC2就无法发挥杀伤作用。

从抗肿瘤效果上来看，ILC2与NK细胞不相上下。不过，让余建华团队感到意外的是，从小鼠体内分离的ILC2居然对肿瘤细胞没有杀伤作用。

由于小鼠是研究人类免疫的常用模型，因此人ILC2具有直接杀死癌细胞的功能，而小鼠的ILC2却没有，这一发现让另一位通讯作者Michael Caligiuri大吃一惊。他表示，从小鼠到人类，有些东西发生了如此明显的进化，这是非常了不起的[2]。

在研究的最后，余建华团队还探索了人ILC2对肺癌、脑癌和胰腺癌等实体瘤癌细胞的杀伤作用。之所以选择这三个肿瘤细胞系，是因为在健康捐献者和/或癌症患者的相应器官中均检测到了ILC2的存在。

实验结果是阳性的，ILC2无论是在体外还是体内，都对上述三种癌症表现出治疗潜力。

总的来说，余建华团队的首次发现了人ILC2的细胞毒性抗肿瘤活性，而小鼠ILC2却没有这种特性。更重要的是，他们还构建了从人外周血中分离扩增ILC2的方法，这为未来开发基于ILC2的细胞免疫疗法奠定了基础。

参考文献：

[1].Li Z, Ma R, Tang H, et al. Therapeutic application of human type 2 innate lymphoid cells via induction of granzyme B-mediated tumor cell death. Cell. 2024. doi:10.1016/j.cell.2023.12.015

[2].https://www.cityofhope.org/city-hope-research-reveals-immune-cell-can-attack-cancer-1