二甲双胍是一种常见的降糖药物，主要用于治疗2型糖尿病，可以改善胰岛素的敏感性，减少肝脏内葡萄糖的生成，并抑制肠道内葡萄糖的吸收。

近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥的功效。许多临床研究还观察到二甲双胍在抗衰老、治疗认知障碍以及心血管疾病等方面具有有益作用，因此二甲双胍也被人们称为“神药”。

“神药”二甲双胍又添新作用—抗焦虑

近日，来自中国科学院上海药物研究所的研究团队发现了二甲双胍又一新疗效——抗焦虑！这篇发表在Molecular Psychiatry上的研究，揭示了二甲双胍抗焦虑作用的神经机制，依赖于脑内AMPK的激活，凸显了这种主要的抗糖尿病药物作为焦虑症治疗药物的潜力。AMPK是一种重要的细胞能量传感器，对保持细胞营养稳定性至关重要，在治疗糖尿病和癌症等疾病上发挥着重要作用。

△https://www.nature.com/articles/s41380-023-02283-w

该研究基于社交应激诱导的小鼠焦虑模型，发现了小鼠脑内AMPK活性变化，随后通过转基因敲除技术，分别在小鼠全脑、内侧前额叶（mPFC）以及GABA能神经元上敲除AMPK，发现敲除小鼠均表现出显著的焦虑样行为。通过诱导AMPK过表达的基因操纵手段以及二甲双胍激活AMPK的化学干预手段，均可以缓解社交应激诱导的小鼠焦虑表型，并且mPFC区域AMPK的敲除可以阻断二甲双胍的抗焦虑作用。

上述实验结果，验证了AMPK对焦虑行为的调节作用，并且揭示了二甲双胍的抗焦虑作用依赖于脑内AMPK的激活。此外，研究团队通过脑片电生理技术，分别记录了应激模型和转基因模型下的神经突触传递变化和神经元放电变化，在体内外验证了二甲双胍对神经元的调控作用依赖于AMPK，同时发现了AMPK对GABA能中间神经元放电的独特调控作用。该研究结果，揭示了二甲双胍对神经元的调节作用，并且拓展了能量代谢感受器AMPK在神经元上的功能研究。

综上，该研究在焦虑模型上揭示了二甲双胍抗焦虑的作用机制，深入考察了能量代谢感受器AMPK对GABA能神经元和焦虑行为的调节作用，为AMPK调节神经元活动和焦虑提供了直接的证据及机制研究，提示了能量代谢可能参与调控神经元功能调节及焦虑的发生，为二甲双胍在临床上用于抗焦虑治疗提供理论基础。

二甲双胍与认知功能改善

《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》中提到了二甲双胍对认知功能的影响——先前研究中发现，使用二甲双胍或可降低老年2型糖尿病人的认知功能减退以及帕金森病的患病风险。

而前段时间，同济大学团队在Microbiome上发表最新研究揭示了“二甲双胍改善大脑认知功能”的深层机制。具体来说，在二甲双胍的介导下，肠道微生物群中的有益菌AKK菌在其中富集，通过减少促炎细胞因子IL-6来调节宿主体内与炎症相关的通路，从而改善了老年小鼠的认知功能。

△https://doi.org/10.1186/s40168-023-01567-1

 二甲双胍与抗肿瘤作用

二甲双胍在抗肿瘤领域“大展神威”，早已不是新闻。中国抗癌协会肿瘤内分泌专家委员会还发布了《二甲双胍辅助治疗合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者的专家共识（2022年版）》，这是国内首个为二甲双胍在抗肿瘤方面的临床应用提供参考的较为权威的文件，包括在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌等等多个癌种中发挥作用。

来自上海交通大学的研究团队发现了二甲双胍治疗癌症的潜在机制——重塑结直肠癌（CRC）的免疫景观。具体来说，二甲双胍重编程了色氨酸代谢，减少了CRC细胞对色氨酸的吸收，恢复了CD8+ T细胞的色氨酸可用性，从而增强了T细胞抗肿瘤免疫。

△https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-3042 

距二甲双胍首次合成已经过去了101年，科学家目前仍未完全解释清楚二甲双胍治疗领域及作用机制，期待二甲双胍能给我们带来更多的惊喜！

参考资料：

[1]Zhang YM, Zong HC, Qi YB, Chang LL, Gao YN, Zhou T, Yin T, Liu M, Pan KJ, Chen WG, Guo HR, Guo F, Peng YM, Wang M, Feng LY, Zang Y, Li Y, Li J. Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons. Mol Psychiatry. 2023 Oct 5. doi: 10.1038/s41380-023-02283-w. Epub ahead of print. PMID: 37798418.

[2]Zhu X, Shen J, Feng S, Huang C, Wang H, Huo F, Liu H. Akkermansia muciniphila, which is enriched in the gut microbiota by metformin, improves cognitive function in aged mice by reducing the proinflammatory cytokine interleukin-6. Microbiome. 2023 May 30;11(1):120. doi: 10.1186/s40168-023-01567-1. PMID: 37254162; PMCID: PMC10228018.

[3]Huang X, Sun T, Wang J, Hong X, Chen H, Yan T, Zhou C, Sun D, Yang C, Yu T, Su W, Du W, Xiong H. Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer. Cancer Res. 2023 May 17:CAN-22-3042. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3042. Epub ahead of print. PMID: 37195082.