在没有可遗传突变或环境诱变剂的情况下，1 型或 2 型糖尿病会增加许多类型癌症（例如肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌和肾癌）的风险，一直以来其促癌机制仍是一个神秘的过程。

近日，来自南方科技大学生命科学学院的饶枫课题组联合天津医科大学基础医学院的赵丽团队与北京生命科学研究所的王凤超团队的研究解释了罹患糖尿病后，会增加癌症风险的原因，该论文发布在Cell Press细胞出版社旗下期刊Molecular Cell上。

研究发现，肿瘤细胞通过CRL4COP1-p53信号轴感知环境葡萄糖丰度，动态调整p53蛋白水平，进而反馈增强葡萄糖吸收和糖酵解，同时该正反馈循环可固化瓦博格效应导致癌症发生，是糖尿病等代谢性疾病促癌的重要机制。

瓦博格（Warburg）效应的发现已有上百年，是肿瘤细胞的特征性代谢方式，通过大量吸收葡萄糖和糖酵解为细胞增殖供能，同时为骤增的生物大分子合成提供中间产物。然而，瓦博格代谢模式如何在极具异质性肿瘤中广泛实现尚不清楚。另一方面，在缺少重要致癌基因突变及环境诱变因素的情况下，癌变的起因亦是未解之谜。

近二十年的报道发现，无论是1型还是2型糖尿病均很大程度上提高了多类癌症发生的风险，高血糖症通过影响DNA损伤修复、转录、转录后修饰、代谢重编程以及微环境等生物学过程促进癌症发生。分子层面上，高血糖怎样发挥如此多方面的调节功能，不得而知。因此，寻找级连高糖信号与肿瘤发生之间的关键分子，阐明内在的作用机制是亟待攻破的科学问题。

南方科技大学生命科学学院的饶枫课题组联合天津医科大学基础医学院的赵丽团队与北京生命科学研究所的王凤超团队的这项研究阐释了肿瘤细胞通过CRL4COP1-p53信号轴感知环境葡萄糖丰度，动态调整p53蛋白水平，进而反馈增强葡萄糖吸收和糖酵解，同时该正反馈循环可固化瓦博格效应导致癌症发生，是糖尿病等代谢性疾病促癌的重要机制。

图1 葡萄糖通过一条始于糖基化的翻译后修饰链诱导p53降解并反馈促进Warburg效应和癌症发生的示意图

 在此研究中，作者首先通过RNA测序发现葡萄糖摄取和糖酵解相关基因的表达在葡萄糖剥夺后显著降低。基因集富集分析筛选发现潜在的葡萄糖应答转录调控因子为p53。肿瘤抑制因子p53的一个重要抑癌途径是拮抗葡萄糖驱动的癌症代谢和瓦博格效应。随后的机制研究发现葡萄糖通过一条糖基化通路减弱CRL4与其抑制体CSN的结合而促进CRL4COP1泛素连接酶的组装和拟素化修饰活化，并介导p53的泛素-蛋白酶体降解，促进瓦博格式致癌代谢。通过PyMT/MMTV自发性乳腺癌模型小鼠及乳腺上皮特异p53敲除小鼠，作者在动物水平上对上述发现进行验证，证明高糖或者高脂喂养都可以激活CRL4COP1，通过降解p53蛋白规避其对致瘤代谢和基因组不稳定的抑制，加快乳腺肿瘤的发生发展（图1）。而腹腔注射能够阻断COP1和p53结合的P28多肽可以稳定p53蛋白、对高脂喂养促进的肿瘤生长有很好的抑制效果，说明该信号轴具有转化潜力。

随着生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病患者逐渐增多，患各种癌症的风险随之增高，而且合并癌症的预后也显著下降。本研究不仅揭示糖代谢的自我扩增本质，解答了瓦博格效应如何普遍发生这一长期谜题，更重要的是解析了糖尿病促进癌症发生的内在机理，并针对CRL4COP1-p53调控轴，提出了糖尿病合并癌症精确治疗的思路。

论文地址：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.06.010