近期，温州医科大学李校堃院士团队黄志锋课题组联合上海科技大学沈伟课题组，在国际代谢领域顶级学术期刊Cell Metabolism在线发表重要成果。

该研究发现，通过侧脑室或鼻腔给予糖尿病小鼠成纤维细胞生长因子家族成员FGF4，1次治疗即可产生长达7周以上（相当于在人类中数年）的持久控糖效应；机制研究表明，下丘脑中葡萄糖敏感性神经元（Glucose-sensing neurons, GSNs）及其表面高表达的FGFR1是介导FGF4调控血糖持久稳态的关键靶细胞和偏好性受体亚型。

“这项研究从分子机制层面揭示了 FGF4 作为长效控制 2 型糖尿病的潜在候选药物的可能性，也为下一步从中枢代谢调控的角度发现糖尿病治疗新靶点，以及开发无创、可持久缓解 2型糖尿病的创新药物提供了新思路。”论文通讯作者、温州医科大学药学院副院长黄志锋说。 

发现糖尿病“新药源分子”——FGF4 

成纤维细胞生长因子（FGFs）是哺乳动物体内重要的内源调节蛋白，其通过与细胞膜表面成纤维细胞生长因子（FGFR）结合而启动特定的信号通路，介导细胞命运走向，调节多种细胞的迁移、增殖、分化、存活、代谢活动和神经功能，最终影响组织再生、机体代谢。 

FGFs家族有23个成员，分别命名为FGF1到FGF23。 

近年来，多项研究表明：FGFs家族多个成员（如FGF1和FGF4等）具有重要的糖脂代谢调控功能。如针对遗传自发性2型糖尿病小鼠模型，通过FGF1中枢侧脑室单次给药，能产生长达数周的持久降糖效应。但该方法对高脂饮食诱导的肥胖糖尿病疾病模型无效，且持久控糖机制一直不清晰。 

研究中，黄志锋课题组筛选鉴定出糖尿病“新药源分子”——FGF4，并与上海科技大学沈伟课题组等合作，将FGF4通过中枢侧脑室给药至2型糖尿病小鼠模型，发现单次给药可产生持续7周以上的控糖作用；并且，在针对高脂饮食诱导的肥胖糖尿病这一更接近人类代谢综合征的疾病模型中，FGF4表现出更为持久的降糖效应，提示FGF4作为长效控制2型糖尿病的潜在候选药物的可能性。 

△FGF4通过中枢系统发挥持久缓解糖尿病的机制模式图 

FGF4持久控糖的作用机制 

FGF4是如何实现持久降糖效应的？课题组进一步针对FGF4的持久控糖机制进行研究。 

首先，通过基因编辑技术构建不同脑区或基因敲除的老鼠，进一步通过高脂饮食诱发形成2型糖尿病模型。团队发现，FGF4通过靶向作用于下丘脑中基层中的葡萄糖敏感神经元（GSNs），驱动该类神经元表面高表达的FGFR1c受体激活，纠正糖尿病小鼠的葡萄糖敏感神经元放电频率，重构其比例，跨器官促进了外周骨骼肌糖吸收，从而发挥出持久控糖作用。

△单次注射FGF4即可缓解糖尿病小鼠的高血糖 

黄志锋用《西游记》里唐僧和孙悟空来类比介绍这一作用机制：悟空（葡萄糖）本领高强，但过度活跃时往往会酿成麻烦（糖尿病）。这时候，唐僧（FGF4）念起咒语，通过孙悟空脑袋（下丘脑中基层）上的紧箍咒（GSNs）控制其行为，恢复稳态。 

FGF4为无创长效控糖提供可能 

FGF4是一种蛋白质，进入人体以后会被消化分解，就不是原来的物质，也就失去了药效，因而不能口服给药。实验中，研究团队将FGF4通过中枢侧脑室注射给药至2型糖尿病小鼠模型，进而发挥控糖作用。但这种给药方式在临床转化过程中显然是不可能实施的，那么如何才能将FGF4便捷有效地递送到患者的中枢系统？ 

研究团队设计了一种装载FGF4的柔性纳米脂质体，采用鼻腔给药的方式，同样展现出持久的抗糖尿病效应，为研发糖尿病FGF4无创治疗手段提供了理论和技术支撑。 

“研究团队将围绕上述重要发现，更深入地探索并阐明FGF4长效控糖完整机制。在此基础之上，按照创新药物的申报标准和要求，尽快推动成药性研究。”黄志锋说。 

现阶段，糖尿病治疗药物通常需要频繁用药，在黄志锋看来，“相较之下，如果只需要数月或一年给药一次，能够以这样一种方式实现长效控糖，将会给患者带来诸多益处，我们的这项研究对当下严峻的糖尿病临床治疗提供了一种潜在新策略和新思路。” 

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00172-9