近日，康奈尔大学Azahara Oliva团队在《科学》杂志上发表的一项研究成果[1]，可能要打破我们的这一传统认知。

她们在海马体的CA2区发现了一种新型神经活动——动作电位网（BARRs）。这个BARRs有个奇特的作用，抵消海马尖波涟漪（SWRs），从而抑制非快速眼动（NREM）睡眠时期参与学习的神经元活动的增加。

按理说，BARRs应该是不利于记忆巩固的；然而，出人意料的是，破坏BARRs不仅不会增强记忆能力，反而会导致记忆受损。如此看来，虽然尖波涟漪有助于记忆的形成，但是如果海马神经元过度活跃的话，也会影响新记忆的形成；而BARRs的存在，就是一种平衡机制，它能重置大脑神经元，让大脑可以用有限的资源形成更多的记忆。

▲ 论文首页截图

作为一名神经生物学专家，Azahara Oliva的研究方向是了解在学习、记忆和睡眠过程中，大脑状态是如何调节局部神经网络活动的。

海马尖波涟漪对记忆的重要性，Azahara Oliva肯定了然于心；然而，她心中一直有个疑问，我们大脑的容量是有限的，为什么能不断地学习新知识，而不耗尽所有的神经元呢？

这个问题的背后，其实就是不断激活神经元的尖波涟漪是如何保持神经网络平衡的，或者说是如何恢复正常并给明天的学习和记忆留下空间的。这个问题目前无人知晓，我们所知的，只是增强尖波涟漪可以巩固记忆，削弱尖波涟漪会损害记忆，而且这种损害还不可逆。

Oliva团队推测，海马体中肯定还有一股力量，它在背后调节着尖波涟漪，平衡海马的神经信号网络。

在这个假设的基础上，Oliva团队监测了海马三个区（CA1、CA2和CA3）在非快速眼动（NREM）睡眠期间的活动情况。她们还真有收获，发现除了尖波涟漪（SWRs）之外，CA2的锥体细胞还发出了一波动作电位——BARRs，而且CA1和CA2之间还有一束中间神经元被激活。

▲ BARRs和SWRs

她们还发现BARRs持续的时间约为300毫秒，而SWRs的持续时间仅有约50毫秒。此外，BARRs和SWRs都会在非快速眼动睡眠期间频繁出现，在学习后的睡眠期间会立即增加，并随着时间的推移逐渐减少。

Oliva团队还通过光遗传技术激活CA1区的兴奋性神经元来增加SWRs，神奇的是，在不久之后BARRs也会增加。而且，SWRs和BARRs不是同时出现，而是呈此长彼消的负相关。

随后的单神经元活动研究发现，在清醒状态下参与学习的CA1神经元，在非快速眼动睡眠早期的SWRs中被重新激活，这种活动在非快速眼动睡眠晚期逐渐下降到基线水平。值得注意的是，这种下降似乎是由BARRs引起的，因为在BARRs信号活跃期间，CA1神经元不会被重新激活，而与学习有关的神经元会在此期间降低活性。

此外，在SWRs期间越活跃的神经元，在BARRs期间活性就越低。不难推测，BARRs似乎就是为抵消SWRs而生的，目的是降低学习后重激活引起的CA1神经活动。

对BARRs更深入的研究发现，CA2发射的BARRs经由抑制性中间神经元（CCK+篮状细胞），调节CA1的神经元活动。消除CCK+篮状细胞就能阻断BARRs对SWRs的影响。

按照传统认知，增强SWRs可以改善记忆；那么，阻断BARRs就可以避免SWRs被消除，会让CA1区神经元活动持续升高，进而促进记忆的巩固。然而，研究结果却出人意料，阻断BARRs虽然延长了参与学习的CA1神经元的活动，甚至可以延长到非快速眼动睡眠晚期；但是，BARRs带来的不是记忆改善，而是记忆能力受损。

机制示意图

至于破坏BARRs为何延长了CA1神经元活跃时间，却反而不利于记忆的形成，Oliva团队提出了她们的观点：BARRs的功能是抵消SWRs的作用，从而促进神经网络信号的平衡，将CA1神经元在非快速眼动睡眠期间的重新激活限制在巩固记忆所需的正常水平。

简单来说，BARRs的作用是在保证记忆形成的基础上，让部分神经元归于平静，为新的记忆形成奠定基础。

总的来说，Azahara Oliva团队的这项研究成果改变了我们对尖波涟漪巩固记忆的认知，让我们认识到，在睡眠期间不仅有促进记忆形成的尖波涟漪，还有平衡现在与未来记忆需求的BARRs。二者中的任何一个受损，都会损伤记忆。

不过，这个研究还留下了几个有趣的问题。例如，CA2区的BARRs究竟是如何启动的？大脑又是如何决定哪些神经元活动被BARRs抚平的？搞清楚这些问题，对于我们了解记忆的形成，进而开发改善记忆的方法，都有重要意义。

参考资料：

[1].Karaba LA, Robinson HL, Harvey RE, Chen W, Fernandez-Ruiz A, Oliva A. A hippocampal circuit mechanism to balance memory reactivation during sleep. Science. 2024;385(6710):738-743. doi:10.1126/science.ado5708