近日，《细胞·代谢》杂志发表了来自康涅狄格大学徐铭团队的新研究成果。研究者们以高表达的p21为靶点，清除小鼠体内的衰老细胞，不仅显著延长了小鼠的中位寿命，还延长了最大寿命和健康寿命，后者是此前以p16为靶点的研究没能做到的。

论文题图

事实上，在过去的几个世纪里，人类的寿命正在变得越来越长。但长寿并不意味着更好的生活。生命晚年也是疾病高发的时间段，心血管疾病、癌症等慢性病往往在这一阶段出现，身体机能的下降也会带来生活质量的下降。

根据统计数据，人类寿命和健康寿命之间的差距约有9年，而前者的延长并不意味着后者的增加。以英国的数据为例，2011年至2017年间，英国女性的预期寿命增加了4个月，但预期健康寿命反而减少了3个月。

所以衰老相关研究的目的不仅是让人类活得更久，更是增加人类正常的、无病的人生。

p21和p16都是衰老研究常见的标志物。高表达p21的细胞存在许多衰老相关特征，如体积增加、SA-β-gal活性增加、增殖能力降低、表现出衰老相关分泌表型等等。

研究者设计了p21-Cre小鼠模型（P小鼠），通过杂交使其可以通过白喉毒素A（DTA）清除p21高表达细胞（P/D小鼠）。

从20月龄开始，每月清除一次衰老细胞，小鼠中位寿命延长了79天，约为原本的9%，中位生存期提升27%，死亡风险降低至57%。小鼠的最大寿命也增加了约8.1%。

清除p21高表达细胞显著增加了小鼠寿命

研究者分析了小鼠的握力和最大步行速度等身体指标，以此评估小鼠的健康寿命。从图表中不难看出，清除p21高表达细胞的小鼠，身体状况明显更好更健康，就算只看外表也是毛色更油亮身材更精壮呢。

研究者还检查了小鼠的心脏、代谢和肝功能，均发现了显著的改善。虽然寿命延长了，但这些长寿小鼠的病理学检查显示，肿瘤负荷、肿瘤严重程度、疾病负担、致死性疾病等指标上并没有什么差异，小鼠的死因也没有不同。

看来，清除p21高表达衰老细胞只是延缓了原本的衰老过程，而非预防或减轻某种疾病。

RNA测序结果显示，清除p21高表达细胞可以显著缓解衰老引起的炎症和肝脏代谢降低等通路变化。如脂肪中衰老相关的炎症标志物增加，肌肉中的氧化磷酸化减少，都随着p21高表达细胞的清除而有了改善。

清除p21高表达细胞缓解了诸多衰老相关的转录组变化，从而延缓了衰老进程。

要注意的是，p21本身并不是“反派”，p21失活会导致小鼠寿命缩短、肿瘤发病率增加。以p21为靶点清除衰老细胞，还需要更严谨的实验摸索方法。

不过p21确实表现出了值得期待之处，首先是实验中小鼠的最大寿命和健康寿命的显著延长，这是之前以p16为靶点未能做到的；其次，本次实验从小鼠20月龄开始干预，也就是从中年开始抗衰，也能取得很好的效果，比“从小”用药条件宽松多了。

总的来说，p21高表达细胞是抗衰的有潜力靶点，希望科学家们快快研究快快转化，咱们变成老头老太也还能健步如飞啦。

[1]Wang et al., 2024, Cell Metabolism 36, 1–11

August 6, 2024 ª 2024 Elsevier Inc. All rights are reserved, including those for text and data mining, AI training, and similar technologies.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.006