更新时间 2024-07-05 11:05:19
近期,复旦大学人类表型组研究院洪尚宇、郑琰课题组在《自然·代谢》杂志发表论文,研究者们发现,生酮饮食会影响特定肠菌的丰度、降低其表达的胆盐水解酶(BSH)的丰度,从而导致小鼠血液中牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)水平升高,这两种物质会抑制肠道中碳酸酐酶1的表达、抑制卡路里的吸收。
这些结果在一项涉及四百余人的观察性研究中也得到了验证。研究者认为,TCDA和TUCDA两种物质或许可以用于治疗肥胖和其他并发症。
论文题图
为了寻找生酮饮食减肥背后的隐藏机制,研究者给小鼠喂食了7周生酮饮食(KD,脂肪占比75.1%),然后对小鼠空腹血浆进行靶向代谢组学分析。
如同预料,生酮饮食让小鼠的体重显著减轻,小鼠的空腹血糖水平也降低了。组学分析结果显示,生酮饮食显著改变了小鼠的血清代谢谱,共有22种代谢物水平上调,其中包括6种牛磺酸偶联胆汁酸(BAs)。
在此前的研究中,研究者们发现,蛋氨酸会逆转生酮饮食的减重效果。分析生酮+蛋氨酸饮食的小鼠,研究者发现这些小鼠血浆中,原本上调的6种BAs水平降低了。
考虑到BA原本就有调节能量代谢的功能,研究者猜测,它在生酮饮食的减重机制中也发挥了重要作用。
进一步分析发现,在变化的6种BAs中,共轭BAs的变化更为重要,也就是TDCA、TUDCA、牛磺胆酸(TCA)、牛磺鹅脱氧胆酸(TCDCA)。对着4种BAs依次实验,研究者发现TDCA和TUDCA能够显著降低正常饮食小鼠的体重和空腹血糖,改善糖耐量。
TDCA和TUDCA显著降低小鼠的体重、空腹血糖,改善糖耐量
牛磺酸偶联BAs的血清水平受肝肠循环调节,因此研究者对小鼠肠道进行了分析,发现TDCA和TUDCA水平的改变是离不开肠菌的。移植了生酮饮食小鼠肠菌的受体小鼠也可以减轻体重。
测序结果显示,生酮饮食会导致肠菌的α多样性显著降低,厚壁菌门、放线菌门、疣微菌门的相对丰度显著降低,变形菌门丰度增加。
受生酮饮食影响最大的四个菌株是Lactobacillus murinus ASF361、Lactobacillus reuteri unclassified、Akkermansia muciniphila ATCC BAA-835和Helicobacter hepaticus ATCC 51449。后续分析显示,前三种同时与BAs和代谢表型有关。
L. murinus ASF361对宿主体重和空腹血糖影响是最大的,因此研究者后续选择了这个菌株进行实验。
L. murinus ASF361到底有什么魔力?
研究发现,L. murinus ASF361会显著降低血清TDCA和TUDCA水平,其含有的胆盐水解酶(BSH)会将它们分别代谢为脱氧胆酸(DCA)和熊脱氧胆酸(UDCA)。而TDCA和TUDCA可以抑制肠道中的碳酸酐酶1表达,减少肠道吸收卡路里。
最后,研究者分析了416名健康参与者的血浆和粪便,发现较低的血浆TDCA和TUDCA水平与较高的BMI或空腹血糖水平显著相关。25名生酮饮食减重试验参与者,在12周的生酮饮食后体重减轻了5.27kg,与基线相比,试验后血浆TDCA和TUDCA水平显著升高、且与BMI和空腹血糖变化显著相关。
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参考资料:
[1]https://www.nature.com/articles/s42255-024-01072-1
[2]https://www.nature.com/articles/s42255-024-01062-3