近日，来自西班牙的科学团队在《自然·医学》发文，研究者们提出，APOE4不应当仅被视为AD的风险基因，而是应当被认定为AD的致病基因。APOE4纯合完全满足遗传性AD的三大主要特征，即近乎完全的疾病外显率、症状发作年龄的可预测性、病理/生物标志物/临床表现的可预测变化。

考虑到APOE4纯合在全球人口中高达2%的流行率，APOE4遗传性AD或将一跃成为最常见的单基因遗传病之一。

论文题图

而将APOE4视为AD的致病基因，这无论是对AD的诊断治疗，还是临床药物的研发与试验设计，都会产生巨大的影响。其实，APOE4早就表现出了与其他风险基因不同的“风采”。

APOE4纯合者患AD痴呆风险，在85岁时可高达60%，远高于杂合携带者或非携带者。这一数值也与其他全基因组关联研究发现的低风险基因并不匹配，已经达到了孟德尔遗传病（即单基因遗传病）的量级。

研究者调取了来自美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）的3297名捐献者的脑病理数据，以及其他5个已发表的大型多中心AD生物标志物队列研究的10039人数据，对其中APOE4相关内容进行了分析。

生物标志物分析结果显示，几乎所有的APOE4纯合者都表现出了高或中的阿尔茨海默病神经病理学变化评分（ADNC），而APOE3纯合者中仅有50%符合这一情况。此外，无论死亡时年龄如何，APOE4纯合者的神经病理学结果都是一致的。

针对脑脊液Aβ42、脑脊液pTau181的进一步分析显示，从55岁开始，APOE4纯合者体内的生物标志物水平始终高于APOE3纯合者；到65岁时，几乎所有APOE4纯合者都表现出异常的脑脊液Aβ42水平、PET呈淀粉样蛋白阳性；80岁时，生物标志物外显率达到88%。

APOE4纯合在AD中的外显率

对疾病进展阶段的分析显示，APOE4纯合者约在65.6岁时开始出现AD症状，71.8岁时出现轻度认知障碍（MCI），73.6岁进展为痴呆，77.2岁死亡，比APOE3纯合者早约7-10年。

Kaplan-Meier生存分析显示，APOE4对发病年龄和死亡年龄具有显著的剂量效应。分析生物标志物变化自然史也可以发现，APOE4纯合者与ADAD和DSAD存在时间的相似性。

此外，APOE3/4杂合无论生物外显率、认知改变年龄、临床表现还是生物标志物变化，表型始终介于APOE3纯合和APOE4纯合之间，强调了APOE4的剂量效应。

综上，APOE4已经完全满足了遗传性阿尔茨海默病的三大主要特征——近乎完全的疾病外显率、症状发作年龄的可预测性、病理/生物标志物/临床表现的可预测变化。

与此形成呼应的是，前段时间发表在《神经元》杂志上的一项研究也发现，APOE4通过异常功能的获得驱动AD，并支持了将APOE4的沉默或敲除作为一种可行的治疗方案。

将APOE4重新定义为AD的致病基因，将对AD的研究产生巨大的影响。APOE4在AD发展中究竟扮演什么样的角色会成为今后研究的重点，直接靶向APOE4的新药也将被纳入视野，基因疗法和细胞替代疗法潜力大增，临床试验设计也需要格外考虑APOE基因型分组。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-024-02931-w

[2]https://www.nature.com/articles/s41591-024-02923-w