近日，剑桥大学 John Perry 团队通过对大规模人群队列数据进行全外显子组基因负担分析，发现了对肥胖风险影响最大的两个基因突变——BSN和APBA1基因的罕见功能缺失突变，并揭示了它们导致肥胖的潜在机制，为开发针对肥胖的新疗法提供了潜在靶点。该研究发表在 Nature Genetics 期刊上。

论文通讯作者 John Perry 教授表示，这一发现再次证明了大规模人类群体遗传研究的力量，可以提高我们对疾病生物学基础的理解。该研究发现的BSN基因突变是迄今为止观察到的对肥胖、2型糖尿病和脂肪肝疾病的影响最大的基因突变，还强调了一种新的调节食欲控制的生物学机制。

之前在小鼠身上进行的研究强调了瘦素-黑皮素通路在食欲和体重调节中的作用，该通路中的罕见基因功能缺失突变会导致严重早发性肥胖症。此外，基于大规模人群的全基因组关联研究（GWAS）已经确定了数百个与成年人体重指数（BMI）相关的常见基因突变，但这些突变大多在非编码区域，单独来看，每个突变的影响都很小，而累计起来，迄今为止发现的约1000个常见基因突变仅解释了人群中6%的BMI变化。

在这项研究中，研究团队对来自英国生物样本库（UK Biobank）的419668人的全外显子组测序（WES）数据进行了全外显子组关联研究（ExWAS），发现了两个基因BSN和APBA1的罕见功能缺失突变，其肥胖效应远远大于已知的肥胖相关基因（例如MC4R）。研究团队与阿斯利康合作，利用其巴基斯坦队列（141046人）和墨西哥队列（37800人）中复现了他们的发现，从而确定了BSN和APBA1的罕见功能缺失突变与肥胖有着显著且可信的关联，且这一关联在欧洲血统、亚洲血统和美洲血统的人群中都存在。

与大多数其他肥胖相关基因不同的是，BSN和APBA1的罕见突变与儿童期肥胖无关，其肥胖风险直到成年期才显现。其中，BSN功能缺失突变将严重肥胖（BMI≥40) 风险增加了6倍，还显著增加了患2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的风险。据UK Biobank的数据，大约6500个人中有1人携带BSN功能缺失突变。
先前的研究已经发现了几个与肥胖相关的基因变异，这些变异从儿童时期起就产生了很大的影响，通过大脑中的瘦素-黑素皮质素通路发挥作用，该通路在食欲调节中起着关键作用。

之前发现的大脑中的瘦素-黑皮素通路的基因突变，通过调节食欲，在儿童时期就导致肥胖。而此次发现的BSN和APBA1都编码在大脑中发现的蛋白质，但目前尚不清楚它们是否参与了瘦素-黑皮素通路。此外，与先前发现的基因不同，BSN和APBA1突变与儿童肥胖无关，只导致成年期肥胖。因此，研究团相信他们可能发现了一种新的肥胖生物学机制，不同于之前发现的肥胖相关基因突变。
之前的研究显示，BSN和APBA1基因可能于阿尔茨海默病等神经退行性疾病有关，研究团队认为，这表明年龄相关的神经退行性疾病可能影响着食欲控制。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-024-01694-x