多发性硬化症（MS）是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击和破坏神经髓鞘，导致神经信号传导受损。病变边缘的骨髓细胞积聚，持续活化的髓系细胞是肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1β（IL-1β）、一氧化氮（NO）神经毒性因子的持续来源。

神经毒性因子导致髓鞘再生失败和继发性神经元/轴突损伤，还会导致发生脱髓鞘轴突中线粒体含量和活性增加等代偿反应，对患者的神经系统造成严重破坏，可能导致长期不可逆的功能障碍。

神经元线粒体复合物和能量代谢缺陷与持续的轴突损伤、灰质萎缩以及MS疾病进展有关，还在免疫反应中起到调剂作用。然而，在闷烧性炎症性中枢神经系统疾病的背景下，线粒体复合物在维持小胶质细胞活化中的作用尚未完全清楚。

来自剑桥大学的学者们采用多组学方法，确定了小胶质细胞中的线粒体复合物I通过维持小胶质细胞活化促进神经炎症的机制。阻断促炎小胶质细胞中的复合物I可以对中枢神经系统起到保护作用，改善动物疾病模型中的神经功能。研究发表在《自然》杂志上。

研究人员利用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽35-55诱导了小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）作为实验模型，并从急性EAE和慢性EAE小鼠脊髓中分离RFP+YFP+细胞（小胶质细胞）和RFP-YFP+细胞（主要由浸润性髓样细胞组成）。scRNA-seq数据显示，在急性EAE小鼠中，浸润性髓系细胞的流行率很高，而小胶质细胞在对照组和慢性EAE小鼠中占主导地位。

为了了解小胶质细胞在中枢神经系统疾病中的活化特征和动态，研究人员进行了聚类分析，并分析了RNA表达变化的速度和方向性。他们发现，小胶质细胞簇4在急性和慢性EAE中的状态相对保持一致，其活化状态与炎症相关基因的表达增加有关，线粒体复合物I（CI）亚基的基因表达在小胶质细胞簇4中进一步增加。

EAE小胶质细胞CI表达增加

液相色谱-质谱分析显示，急性EAE过渡至慢性EAE后，小胶质细胞表现出线粒体功能异常，包括CI-CII活性增加、ATP水平降低和线粒体膜电位升高，这可能是通过线粒体氧化应激反应途径实现的，使用CI抑制剂可以降低慢性EAE小胶质细胞ROS产生水平。

体外实验表明，抑制CI可以阻断促炎小胶质细胞中的逆向电子传递（RET），从而减少过量的线粒体ROS生成，保护神经元免受氧化应激损伤。小鼠实验也证明RET缺失会减轻神经炎症反应。

在急性EAE向慢性EAE的过渡期间，对小鼠骨髓细胞CI进行靶向抑制，可以观察到小鼠达到慢性EAE阶段时疾病程度显著降低，脊髓氧化应激水平显著降低，轴突丢失和变性减少。

接下来，研究人员使用小鼠和人类小胶质细胞进行了体外药物测试。CI抑制剂鱼藤酮和二甲双胍，CII抑制剂丙二酸二甲酯（DMM）和丙二酸二钠在体外显著降低ROS水平，CI和CII抑制剂组合可以进一步增强疗效。小鼠腹膜注射给药，经过筛选，DMM+二甲双胍可以在免疫30天后产生最佳治疗效果，小胶质细胞簇中的CI和CII表达显著减少，炎性小胶细胞数量减少，骨髓氧化应激水平降低。

总的来说，研究确定了EAE中的一个关键线粒体机制，通过维持小胶质细胞激活产生神经毒性损伤，促进中枢神经系统持续炎症。通过阻断CI或RET缺失的小胶质细胞可以阻断这一线粒体促炎通路。研究为治疗中枢神经系统的持续炎症提供了新的靶点，研究人员正在进行相关的临床试验，评估CI抑制剂二甲双胍对复发缓解型和进展型EAE患者的治疗效果。

参考文献：

Peruzzotti-Jametti L, Willis C M, Krzak G, et al. Mitochondrial complex I activity in microglia sustains neuroinflammation[J]. Nature, 2024: 1-9.