在一项全球首创研究中，来自澳大利亚悉尼大学等研究机构的研究人员在完整的人体肝脏中测试了新型基因疗法，目的是开发出更有效治疗危及生命的遗传性疾病的方法。相关研究结果于近日发表在Nature Communications期刊上。

基因疗法是治疗严重遗传疾病的一种革命性方法，通常涉及替换或修复有问题的基因。目前最有效的递送系统是基于一种名为腺相关病毒（AAV）的无害病毒，这种病毒具有将遗传信息带入人体细胞的天然能力。

在将基因疗法从实验室推向临床的过程中，科学家们面临的最大问题之一是缺乏有效的可用于开发和测试新疗法的临床前模型，比如在患者身上试用一种疗法之前进行的具有生物相关性和临床预测性的实验室测试。这些模型必须忠实地再现人体生理状况和复杂的组织结构，这样才能准确预测患者接受治疗后的结果。

去年，科学家们建立了一种在实验室环境下保持人类肝脏存活的新方法。不适合人体移植的肝脏——以前会被丢弃或保存在冰上用于研究，如今可以在人体体温下保存在体外，从而实现最前沿的生物医学研究。这就是所谓的常温肝脏灌注系统（normothermic liver perfusion system）。

如今，这些作者证实，在启动临床研究之前，使用这种系统测试基于 AAV 的疗法是可行的。使用完整人体肝脏是基因治疗领域的一个革命性进步，因为它允许准确地测试新疗法将如何影响一种主要器官——肝脏，这是以前无法做到的。

论文通讯作者Leszek Lisowski）副教授说，“这让我们非常兴奋，因为如今我们第一次可以直接在临床靶器官——人体肝脏中评估基因疗法的功能。”

他补充道，“这一点非常重要，因为我们目前用于向肝脏递送基因疗法的病毒载体还不足以满足大多数临床应用的需要。目前，我们往往必须大剂量递送，才能克服其功能低下的问题，从而获得临床疗效。迄今为止，基因疗法递送工具一直在动物模型中进行测试，虽然动物模型对于评估安全性和其他器官/组织的靶向性非常有价值，但并不能充分重现这些递送方法在患者体内的功能性。”

他补充说，“这项研究扩大了可用于肝脏定向载体研究的临床前模型的范围，使我们能够最大限度地减少动物的使用。理想情况下，这将使我们更接近于为目前治疗手段有限的疾病提供更有效的基因疗法。”

Lisowski说，这种新的先进人类肝脏模型不仅将改变对新型疗法进行功能评估的游戏规则，还能更准确地估计新疗法的有效剂量，并识别潜在的毒副作用。它还将成为开发新型病毒载体的强大系统，为下一代先进疗法奠定基础。

参考资料：

Marti Cabanes-Creus et al. Harnessing whole human liver ex situ normothermic perfusion for preclinical AAV vector evaluation. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-46194-y.

Team performs the first gene therapy tests in a whole human liver