近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种方法，其或能通过借用癌症自身的一些技巧来绕过工程化T细胞的局限性。

通过研究恶性T细胞中引起淋巴瘤的突变，研究人员重点关注了能赋予工程化T细胞特殊效力的细胞上，他们将编码特殊突变的基因插入到了正常的人类T细胞中，从而就使其杀灭癌细胞的能力能提高100多倍，且并不会产生任何毒性迹象。尽管当前的免疫疗法仅对血液和骨髓癌症的治疗有效，但本文中，研究人员所设计的工程化T细胞能杀灭小鼠机体中来自皮肤、肺部和胃部衍生的肿瘤，而且研究人员已经开始在人体中测试这种方法的作用效果。

研究者Jaehyuk Choi博士说道，我们利用大自然的路线图来制造更好的T细胞疗法，促使癌细胞变得如此强大的超能力就能转移到T细胞疗法中，从而使其强大到足以消除曾经科学家们认为无法治愈的癌症类型。癌细胞的复原力和适应性背后的突变或许就能给T细胞增压使其在肿瘤所创造的恶性环境中生存并生长。

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07018-7

事实证明，针对大多数癌症往往很难开发出有效的免疫疗法，因为肿瘤会产生一种重点维持自身的环境，并将诸如氧气和营养物质等资源重新定向从而让自身获益。通常情况下，肿瘤会劫持宿主机体的免疫系统，使其防御癌症而不是对其进行攻击。这不仅会损伤常规T细胞靶向作用癌细胞的能力，还会破坏在免疫疗法中所使用的工程化T细胞的有效性，这些细胞就会很快破坏肿瘤的防御机制。研究者Roybal表示，为了让基于细胞的疗法能在这些条件下发挥作用，我们就需要给予健康的T细胞超越其在自然中所获得的能力。

这项研究中，研究人员在T细胞淋巴瘤患者中筛选后发现了71个突变，并识别出了哪些突变能在小鼠肿瘤模型中增强工程化T细胞的疗效，最终，他们分离出了一种既有效且无毒性的突变，并对其进行了一系列严格的安全测试。

研究者表示，我们的研究发现能促使T细胞杀灭多种癌症类型，这种方法要比我们此前所见到过的任何方法都要好，而这一研究发现或许有望应用到多种类型的癌症疗法中。研究者Choi表示，T细胞或许能为那些经过大量预处理且预后不良的患者提供治疗，细胞疗法是活的药物，因为其能在患者体内生存并增殖，能为其抵御癌症提供长效的免疫力。

目前研究人员正在联合开发一家名为Moonlight Bio的新公司，以实现其突破性研究方法的潜力，而且他们也正在开发一种癌症疗法，他们希望在未来几年内能在人类机体中测试。

Roybal表示，我们认为这或许只是一个起点，而关于如何增强这些细胞的功能并使其针对不同类型的疾病，我们或许能从大自然中学到很多东西。综上，本文研究结果表明，利用自然发生的突变或许能代表一种有希望的方法来探索T细胞生物学的极端，同时研究人员还发现了来自恶性T细胞进化的解决策略如何改善广泛的T细胞疗法。

参考文献：

Garcia, J., Daniels, J., Lee, Y. et al. Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature 626, 626–634 (2024). doi:10.1038/s41586-024-07018-7