近日，在《Microbiome》发表的一篇文章“Reducing gut microbiome-driven adipose tissue inflammation alleviates metabolic syndrome”发现来自啤酒花的化合物可以降低肠道中诱导炎症的特定肠菌微生物，减轻脂肪组织中与巨噬细胞相关的炎症，改善饮食引起的肥胖和代谢综合征的不良表型。

图1 : https://doi.org/10.1186/s40168-023-01637-4

之前已有研究证明，啤酒花（Humulus lupulus L.）提取物中分离出来的黄腐酚（XN）及其衍生物四氢黄腐酚（TXN）在小鼠中可改善肥胖饮食对代谢的不良影响，但是其中的机制并不清楚。

研究人员使用了饮食诱导的肥胖和代谢疾病小鼠模型，将 10 只小鼠随机分配到五组之一（图2）：低脂饮食组（low fat diet,LFD）、高脂饮食组（high fat diet,LFD）、添加低含量XN（0.035%）的高脂饮食组、添加高含量XN（0.07%）的HFD和添加TXN（0.035%）的 HFD，饲养16 周。

图2 研究方案设计

通过测量这些小鼠的肝脏、回肠和附睾脂肪组织（脂肪组织）的转录组、粪便中的微生物组组成、粪便中的胆汁酸浓度以及与代谢疾病相关的表型参数，结果发现TXN在恢复由肥胖饮食引起的代谢改变方面比XN更有效。

为了模拟HFD 诱导的代谢疾病，研究者使用了跨物种网络分析（transkingdom network analysis，图3）来研究疾病进展和治疗的关键调节因素。结果发现通过添加XN和TXN改善了大约 10% 的基因，而单独来看，TXN改善了脂肪组织网络中超过 50% 的基因表达，TXN仅改善1%。表明TXN比XN更有效，并且起作用的关键机制是通过脂肪组织发挥作用的。

图3 跨物种网络分析图

通过功能分析，TXN治疗主要下调炎症反应基因，比如包括髓系白细胞活化（myeloid leukocyte Activation）、细胞因子产生（cytokine production）和吞噬（phagocytosis）。相反，TXN 通过上调基因富集在修复脂质、氨基酸以及其他代谢过程（图4）。

图4 TNX差异基因富集分析

为了研究炎症减少的原因，研究人员通过基因对涉及到的细胞类型进行推断。通过将全组织转录组数据与来自肥胖饮食小鼠脂肪组织的单细胞 RNA 测序数据进行了比较，发现大多数脂肪组织基因属于代谢巨噬细胞（metabolic macrophage cells，MC1），因此TXN是通过减少脂肪组织中巨噬细胞相关炎症来改善肥胖小鼠的代谢表型。

已知XN需要肠道微生物群来介导对宿主代谢的有益影响。研究人员在想在代谢综合征的小鼠治疗中，TXN的作用是否也是通过肠道微生物群实现的的呢？并且，TXN是如何通过微生物群对宿主发挥功能的呢？通过分析无菌小鼠和SPF小鼠的基因表达数据，发现在脂肪组织中TXN改善的 667 个基因中，78% 是受到微生物群的调节。

TXN对导致不良代谢表型的诱导炎症的肠菌也存在一定的影响，如Oscillibacter valericigenes（Ov）。为了验证它们之间的相关性，对接受TXN治疗的小鼠补充O. valericigenes (109 CFU)，并持续4-5周。结果发现在O.valericigenes处理组中，近80%的基因在经过体内TXN 处理后得到了改善。除了O.valericigenes外，还观察到TXN 影响其他一些微生物的类似趋势（图5）。

图5 TXN对微生物的作用

总而言之，本篇研究使用了跨物种网络分析来探究TXN对代谢综合征的有益作用，并分别利用体外和体内的数据对结果进行了验证。TXN主要作用于脂肪组织，其中大约三分之二的差异基因会由于TXN治疗而发生改变。这些由于TXN表达降低的基因中，炎症过程明显富集，最终揭示了巨噬细胞依赖于微生物群的作用改善相关炎症可以减轻肥胖小鼠的代谢综合征。

1、Newman, N.K., Zhang, Y., Padiadpu, J. et al. Reducing gut microbiome-driven adipose tissue inflammation alleviates metabolic syndrome. Microbiome 11, 208 (2023).