二甲双胍因其良好的降糖效果，配合降低体重、较好的安全性以及心血管保护等特点，被多个指南推荐为2型糖尿病控制高血糖的基础治疗药物，而为人们熟知。现阶段，二甲双胍堪称治疗2型糖尿病的一线药物，在临床上应用已超过60年。

近期，哈佛大学医学院附属麻省总医院内分泌科基因组医学和糖尿病中心研究团队于Elife期刊上发表了一篇题为" Ether lipid biosynthesis promotes lifespan extension and enables diverse pro-longevity paradigms in Caenorhabditis elegans "的研究论文。

该研究揭示了二甲双胍延寿的机制，二甲双胍通过刺激产生醚脂质分子来延长寿命，醚脂质是细胞膜的主要结构成分，对维持细胞的正常功能和稳定性至关重要。研究显示，增加人类醚类脂质的产生可能有助于健康衰老，并减少衰老相关疾病的影响。

https://doi.org/10.7554/eLife.82210

秀丽隐杆线虫蛔虫是研究二甲双胍延长寿命作用的理想生物体。它的平均寿命为两周，基因组相对容易操纵，透明的身体使科学家能够观察活虫的细胞和分子事件。

分析表明，一种称为苯乙双胍的双胍药物（类似于二甲双胍）增加了醚脂质的合成，乙醚脂质是一类脂肪，是细胞膜的关键成分。事实上，对醚脂产生所需的三种主要酶进行基因突变阻止了双胍延长蠕虫的寿命。至关重要的是，灭活这些基因还阻止了通过其他已知策略延长寿命，例如饮食限制和抑制负责产生能量的细胞器。Cedillo，Ahsan等人还表明，增加乙醚脂质的产生会改变一种众所周知的长寿和应激反应因子SKN-1的活性，仅这种变化就足以延长蠕虫的寿命。

这些发现表明，促进醚脂的产生可能导致更健康的衰老。为此，来自美国哈佛大学医学院附属麻省总医院等研究团队进行了深入分析。

醚脂质生物合成机制在多个长寿命范式中的作用示意图

研究者首先在约1000个基因中筛选出真正发挥作用的三大基因：fard-1、acl-7和ads-1，它们编码醚酯生物合成过程中所必需的酶。

当采用RNA干扰敲除了fard-1、acl-7或ads-1基因后，研究者观察到，50mM的二甲双胍或4.5 mM的苯乙双胍诱导的寿命延长作用被显著削弱了。由此可见，醚酯生物合成相关基因是双胍类药物诱导寿命延长中必不可少的一环。

醚酯生物合成过程

经过严密的代谢组学分析后，整个作用链路大致如下：双胍类药物（比如二甲双胍、苯乙双胍）能诱导多种醚酯类物质的丰度增加，而醚酯生物合成的基因在多种长寿范式中发挥着重要作用，从而延长了生物体的寿命。接下来，让我们一步一步地看。在第一个环节中，研究者在秀丽隐杆线虫模型中观察到：苯乙双胍治疗导致生物体内四种醚酯类物质的丰度显著增加，包括PE(O-16:0/18:1)、PE(O-18:0/18:3)、PE(O-18:0/20:2)和PE(P-18:1/18:1)。

相反，在敲除了fard-1、acl-7或ads-1基因后，突变的秀丽隐杆线虫体内多种醚脂物质保持在极低的水平，即使在给予了苯乙双胍治疗后依然没有改变。

总结来说，类似于苯乙双胍的双胍类药物能够诱导秀丽隐杆线虫中多种醚酯类物质的丰度增加，这也是整个链路的第一步。

双胍类药物能诱导醚酯类物质丰度增加

事实上，fard-1、acl-7和ads-1基因分别掌管脂肪酰基还原酶、酰基转移酶和磷酸烷基甘油酯合成酶，这三种主要酶的任何一种缺失，都会影响到线虫产生醚脂的能力，导致其寿命的缩短。

所以，这第二步就要聚焦在“醚酯是如何影响寿命”上。研究者收集了四种长寿基因突变体的线虫，包括isp-1、raga-1、eat-2和daf-2，分别对应线粒体功能抑制、mTORC1信号传导中断、饮食限制和胰岛素/类胰岛素生长因子-1信号传导抑制这四种长寿范式。同时，在这些长寿线虫中，研究者敲除了三种醚酯生物合成酶所需基因。

结果发现，由于缺乏醚酯生物合成，isp-1、raga-1和eat-2突变体的寿命延长被抑制了，只有daf-2没有被影响。换句话说，醚脂生物合成参与到了多种长寿范式中，在几种常见的抗衰干预手段中占据着较为重要的地位。

不同长寿链路与寿命的关联

更准确地说，“长寿”通路中还存在不可忽视的一环——SKN-1。醚酯生物合成首先激活了营养和应激反应转录因子skn-1/Nrf，使双胍类药物能通过SKN-1通路激活生物体内的代谢应激防御反应，最终促成了健康的衰老和寿命的延长。

事实上，SKN-1能通过提高脂质利用率和先天免疫基因表达来激活代谢应激防御反应，驱动体细胞脂质耗竭，从而对抗典型的氧化应激反应。

而苯乙双胍的使用，能减少典型的氧化应激反应基因gst-4的表达；与此同时，先天性免疫反应基因dod-24的表达则同时依赖于skn-1和醚酯。换言之，双胍类药物能激活醚脂-SKN-1信号传导，进一步延长了寿命。

苯乙双胍通过醚脂-SKN-1信号传导调节系统脂质代谢

综上所述，本研究揭示了醚脂是寿命调节中关键一环，能通过多中心长寿效应因子（包括SKN-1）来发挥促进健康衰老的作用。具体来说，双胍类药物，如苯乙双胍、二甲双胍，能直接作用于线虫，刺激醚脂的生物合成，促使由SKN-1介导的促进长寿的代谢应激防御，最终延长生物体的寿命。

相信有心的读者会发现，本研究中更多的在使用苯乙双胍。相对于二甲双胍，在线虫中使用苯乙双胍毋需特定的转运体就能被更快地吸收，从而更稳定地延长秀丽隐杆线虫的寿命。但两者在作用机理上是相似的，从侧面揭示了二甲双胍发挥延寿作用的另一可能通路，为探究人类抗衰铺路。

即使距二甲双胍首次合成已经过去了101年，但目前科学家仍未能完全阐明二甲双胍发挥治疗作用的各种领域以及潜在机制，也期待二甲双胍能给人类带来更多的惊喜！

参考资料：