近日，《自然》杂志发表了来自威尔康奈尔医学院团队的研究成果，研究者们发现了CD8+T细胞能够有效运输脂质的关键通路转胶蛋白2（TAGLN2）-脂肪酸结合蛋白5（FABP5）。FABP5负责外源脂肪酸的获取和其在细胞内的运输，而TAGLN2则负责把FABP5送到T细胞表面、让它发挥最大作用。

狡诈的是，研究者在卵巢癌（OC）中发现，肿瘤微环境诱导的内质网应激反应会抑制T细胞中的TAGLN2表达，使得T细胞空有一“肚子”FABP5却发挥不了作用，因缺乏能量来源而陷入功能障碍的窘境。

研究者尝试在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）中过表达TAGLN2，发现这能有效对抗内质网应激的负面影响，对卵巢癌小鼠起到显著的治疗效果。

或许，这是攻克以免疫抑制著称、对大量治疗手段耐药的转移性卵巢癌的一条新出路。

论文题图

这个课题首先始自一个疑问——为什么卵巢癌中T细胞那么不给力？

事实上，浸润卵巢癌的T细胞普遍表现出了功能失衡，以能量代谢异常、应激反应激活和效应功能不足为特征。

我们知道，对T细胞来说，功能和命运很大程度上取决于可利用的营养资源和正确的代谢途径，其中一个重要的营养源就是脂质。

那么是因为没有脂质吗？这就更奇怪了，因为卵巢癌的环境中并不缺乏脂质。

研究者分析了高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的腹水、肿瘤组织、外周血，发现其中的CD8+T细胞中的确出现了脂质摄取的缺陷，但是在其中过表达关键的脂质转运蛋白FABP5，也并没有恢复T细胞摄取脂质的能力。

进一步分析显示，原来是位置出现了问题。来自HGSOC患者的CD8+T细胞与未患癌者相比，其实FABP5的总水平是相近的，但前者的FABP5主要留存在细胞内而非细胞表面。

没给合适的岗位，确实发挥不了作用啊。

这样看来，是卵巢癌做了些什么，让T细胞失去了FABP5这员大将的帮助。

研究者尝试筛选了与FABP5存在相互作用的多种细胞骨架蛋白，最终锁定了TAGLN2。TAGLN2是一种肌动蛋白结合蛋白，属于钙调蛋白家族。它在平滑肌中普遍表达，在癌症的发生发展中有复杂的功能。

在CD8+T细胞中，正是TAGLN2与FABP5结合并将它搬到了细胞表面。

深入研究结果显示，卵巢癌的微环境带来的内质网应激激活了转录因子XBP1，XBP1抑制了TAGLN2表达，致使FABP5只能被困在T细胞内部，无法达到细胞表面协助脂质摄取，最终造成了T细胞的“软弱无力”。

或许这就是既往针对卵巢癌的细胞疗法屡屡失败的原因吧。

那么TAGLN2是否可以成为新的突破口呢？

研究者设计了一个不会被XBP1干扰表达的TAGLN2基因，将其转入一种正在进行晚期卵巢癌临床试验的CAR-T细胞中。这种CAR-T细胞也被称为嵌合内分泌受体T细胞（CER-T），它整合了促卵泡激素受体（FSH）的两个亚基，可用于靶向FSH受体阳性的卵巢癌。

从小鼠实验结果来看，能够正常表达TAGLN2大大改善了CAR-T的疗效，小鼠生存显著提升，癌症转移显著减少。

正常表达TAGLN2可大大改善CAR-T疗效

由此看来，卵巢癌难对付不是没有理由的，它竟然能够通过这种方式阻断T细胞获取“粮油”，实在是狡猾至极。好在我们也找到了关键的TAGLN2，之后应该能找到合适的应对方法。