睡眠碎片化（SF）是指在睡眠过程中由于各种原因导致的睡眠中断和觉醒，可以简单理解为“夜间频繁醒来”。

举个直观的例子，如果第二天要出去旅游或者参加大活动，很多人在前一天晚上很容易“激动得睡不着”，醒来一看，怎么才1点/3点/5点......当然，某些特殊人群，比如新生儿的家长或者值夜班的打工人，更易出现长期的碎片化睡眠。所谓“晚上不睡，白天崩溃”，千万别不把睡眠碎片化当回事儿！看似晚上11点多睡、早上7点多醒，经历了7-8小时的“最佳睡眠时长”，但这类人的白天工作效率甚至不如一晚只睡了4小时的。

大量研究证实，睡眠碎片化会导致机体缺乏连续、稳定的睡眠，短时间的SF会引起白天出现嗜睡、记忆力减退、注意力不集中等症状。而如果发展为长期，慢性睡眠中断则会进一步诱发代谢、认知、心血管和免疫等系统的“垮台”。为了更清晰地观察到SF与代谢紊乱之间的关系，来自四川大学华西医院的研究团队构建了慢性睡眠碎片化（SF）的小鼠模型。

结果发现，与对照组相比，SF小鼠的认知能力、糖代谢和胰岛素敏感性均受损。不过，也有转机！想要逆转这种代谢失衡和认知功能障碍，打开一切的钥匙是「乙酸」。具体来说，通过注射乙酸盐或者敲除星型胶质细胞特异性Acss1来提升乙酸水平，研究者在SF小鼠体内观察到了代谢和认知障碍的缓解。这项研究首次明确了乙酸在睡眠紊乱中发挥的保护作用，未来或为睡眠障碍的患者提供治疗方法。

doi: 10.1016/j.cmet.2024.07.019

为了模拟SF患者的睡眠模式，研究者使用电动机械清扫器每隔2分钟进行一次触觉刺激，来“唤醒”熟睡中的小鼠，这种程度相当于严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者（平均每小时会出现30次唤醒）。在14天的SF之后，实验组小鼠呈现出一种特征性的片段睡眠模式。

结果显示，长时间SF之后，小鼠的葡萄糖代谢和认知能力受到了较为严重的损害。具体来说，与对照组比较，SF组出现了明显的血糖异常，包括血浆葡萄糖水平升高，葡萄糖不耐受以及胰岛素抵抗。进一步的血浆蛋白组分析观察到65个上调和35个下调，而这些变化的蛋白质主要与葡萄糖稳态有关，即再一次证实SF会破坏小鼠的葡萄糖代谢。不仅如此，SF小鼠还表现出认知能力受损，具体体现在Morris水迷宫测试中行进距离缩短、花费时间减少、穿越目标象限次数的减少，以及新物体识别能力显著下降。

研究思路考虑到大脑在调节代谢生理学和认知功能方面起到了至关重要的作用，研究者将目光更多地聚焦在大脑上。评估大脑中葡萄糖摄取发现，SF组小鼠下丘脑的氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）吸收明显降低，海马或皮层中也呈下降趋势。此外，大脑中参与糖酵解和TCA循环的葡萄糖出现减少。也就是说，SF还降低了相关脑区的葡萄糖代谢。

SF小鼠表现出葡萄糖代谢下降和认知障碍进一步的代谢组学分析得到的结果很有意思，研究者观察到，SF组小鼠血浆中39种代谢物上调，7种下调。这其中，短链脂肪酸（SCFA）的水平显著上升，包括常见的乙酸、丙酸和丁酸。在这些差异调节水平的代谢物中，乙酸盐“脱颖而出”，即SF小鼠血浆中乙酸盐浓度明显高于对照组。于是，研究者将目光锁定在乙酸盐身上。事实上，乙酸盐在SF组小鼠的血液循环和下丘脑中增加，更近似于一种“自适应性”的升高。如果在此时给药乙酸盐（口服每日1.0mg/g），则可以逆转SF带来的一系列负面影响，包括改善葡萄糖代谢和认知功能障碍。当然，除了给药乙酸盐之外，还有一种可靠的办法是：敲除ACSS1基因。ACSS1会在线粒体中将乙酸转化为乙酰-CoA，而想要体内的乙酸含量更多也可以从这个环节入手，通过敲除ACSS1能阻碍乙酸的转化，使得更多的乙酸盐积累在大脑内。研究者在星形胶质细胞特异性Acss1基因敲除的小鼠中观察到，Acss1 cKO逆转了SF小鼠的代谢缺陷，包括改善糖耐量、胰岛素敏感性和降低胰岛素抵抗指数。与血糖控制改善一致，cKO小鼠的认知能力也有所提高，表现为目标象限的行走距离和时间增加，新物体识别能力增强。

从机制上看，乙酸之所以能发挥保护作用，是因为其结合并激活了丙酮酸羧化酶（PC）。PC是下丘脑星形细胞中参与葡萄糖代谢的关键酶，这也解释了为什么醋酸激活乙酸后能恢复糖酵解和三羧酸循环（TCA），进一步调节葡萄糖稳态和认知能力。最后也是最关键的一步：乙酸盐是否能治疗SF诱导的糖代谢受损呢？能推小鼠及人类吗？研究者先在SF小鼠中进行了验证。

连续14天给药乙酸盐之后，SF小鼠的糖稳态和认知能力得到了明显的改善。换言之，小鼠实验证实，乙酸盐可用于治疗与代谢和认知障碍相关的睡眠-觉醒紊乱。接下来，就看人类试验了！研究者以阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者作为研究对象，这部分人通常会出现SF症状。最终，招募了25名单纯OSA患者、25名OSA合并2型糖尿病（T2D）患者、25名对照组，开展了血浆靶向SCFAs代谢组学研究。结果与先前开展的动物研究高度一致。与对照组相比，OSA和T2D患者血浆中的乙酸盐水平明显较高，但其他的SCFAs水平保持不变，再一次证实了乙酸盐与葡萄糖稳态之间的相关性。此外，基于大规模人类样本的遗传关联分析进一步找到了Acss1变体，发现：Acss1不仅与睡眠有关，还与葡萄糖稳态息息相关。这意味着在睡眠障碍和葡萄糖代谢受损的人群里，调节由Acss1支持的乙酸盐代谢，或能有效缓解疾病情况。

乙酸的治疗效果综上所述，睡眠碎片化会诱导神经系统和心血管系统障碍，包括认知功能障碍、代谢紊乱和糖尿病等疾病的发生。不过，注射乙酸盐能够缓解和逆转这一现象，或为睡眠障碍的治疗提供新思路。

研究者总结道，想要提高睡眠质量或糖尿病患者的认知能力和代谢健康，推荐多摄入富含乙酸盐纤维的食物（比如粗粮、蔬菜、水果、菌藻等等），直接口服乙酸盐（比如醋），或者补充益生菌。如果你平时也出现了睡眠碎片化的现象，不妨尝试尝试上述小方法，看看有没有效果吧～

[1]He Q, Ji L, Wang Y, Zhang Y, Wang H, Wang J, Zhu Q, Xie M, Ou W, Liu J, Tang K, Lu K, Liu Q, Zhou J, Zhao R, Cai X, Li N, Cao Y, Li T. Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption. Cell Metab. 2024 Sep 3;36(9):1998-2014.e15. doi: 10.1016/j.cmet.2024.07.019. Epub 2024 Aug 19. PMID: 39163862