近日，Cell Metabolism上最新刊登研究揭示了5:2间歇性禁食的又一大健康益处——“护肝”。具体来说，坚持5:2饮食方案能够预防和改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及肝脏纤维化，阻止肝细胞癌（HCC）的发展。从机制上看，PPARα和PCK1是关键靶点，或为药物研发提供思路。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.015

为了探明5:2轻断食法与NASH之间的联系，研究者首先建立了NASH的临床前模型，即采用富含脂肪和糖类（果糖和蔗糖）的西方饮食（WD）模式来喂养小鼠，为期32周，从而诱导NASH的发生。

实验组被要求坚持5:2轻断食模式——每周内有不连续的2天禁食，禁食期间小鼠无法获得食物但可自由饮水，每个禁食周期从晚上7点开始，持续24小时；而在非禁食的5天中，小鼠可以随意进食。相比之下，对照组则可以自由地进食和饮水。结果显示，在西方饮食模式下，对照组小鼠的体重明显增加，附睾和腹股沟白色脂肪组织的蓄积量明显增加。但相比之下，采用5:2进食模式则对WD诱导的肥胖具有抵抗力。具体来说，5:2轻断食法明显改善了小鼠的血脂和血糖；同时，还使得血清中肝脏损伤标志物水平显著降低，缓解了肝脏的病变情况。

此外，与自由进食的对照组相比，5:2轻断食还改善了肝脏脂肪变性、变性导致的膨胀以及炎症，甚至肝脏纤维化。也就是说，5:2饮食法不仅能够缓解饮食引起的肥胖和代谢功能障碍，还能减缓NASH的发展。

研究过程有意思的是，5:2间歇性禁食法带来的好处取决于禁食方案的“特性”，包括：禁食周期的长度、次数和时间以及NASH的饮食类型，但与总热量无关。研究者对比了不同的禁食周期长度后发现，将禁食周期缩短至12小时后，健康效益不如从晚上7点至第二天晚上7点的24小时周期。具体来说，当禁食周期调整为晚上7点开始至早上7点结束的12小时后，相当于一周内可以循环2个禁食周期，该组小鼠没有表现出明显较低的肝甘油三酯、纤维化以及炎症，甚至连体重都变化不大。

除此之外，当研究者修改了5:2轻断食法的开始时间，将其从晚上7点开始（小鼠活跃阶段）调整到早上7点开始（小鼠非活跃阶段），小鼠的代谢参数或肝脏病理学数据没有得到明显的改善。经过一系列调查后，研究者总结出了影响NASH的四大关键参数：禁食开始时间（活跃阶段>非活跃阶段）、禁食周期长度（24小时>12小时）、每周禁食天数（一周禁食2天>一周禁食1天）以及饮食模式（西方饮食模式诱导的脂肪肝>稍健康的饮食模式）。

不同的禁食模式对肝脏的影响有意思的是，接受5:2轻断食法的小鼠在一周内的平均每日食物摄入量与对照组几乎无异。研究者认为，禁食1天后小鼠也饿啊，在被允许进食的日子里，它们摄入的食物明显增加，补上了禁食带来的热量差。因此，5:2轻断食法的健康益处并非源自“吃得少”，而是因为“空腹时间”的存在。具体来说，在禁食的2天内，小鼠的呼吸交换比明显降低，体现出更高程度的脂肪酸氧化；与此同时，禁食24小时后，β-羟基丁酸（酮体）水平也明显升高，可见全身代谢发生了改变。

禁食介导的健康益处与总热量无关从机制层面来看，5:2轻断食究竟是如何发挥改善NASH的作用呢？研究者在分析关键信号分子和途径后发现了关键——转录因子PPARα和糖代谢关键酶PCK1。事实上，在禁食期间，所有的潜在有丝分裂和炎症通路均受到了抑制；而蛋白质组、代谢途径以及基因活性等多方面研究提示，PPARα和PCK1在禁食期间出现了显著上调，共同作用于脂肪酸分解和糖异生的增加，抑制脂肪的堆积。
但当小鼠体内的Pparα和Pck1被耗尽之后，禁食带来的健康益处被明显抑制，甚至肝脏损伤并未得到改善。也就是说，Pparα和Pck1是5:2轻断食方案中的肝脏执行者，敲除上述靶点不仅会削弱禁食诱导的肝脏转录程序，还会加剧肝脏的病理变化。不仅限于动物实验，这一发现还能扩展到人类！与没有出现肝脏损伤的肥胖患者相比，NASH患者的PDK4和PCK1蛋白表达显著下降，提示这两个关键分子与脂肪性肝炎之间存在千丝万缕的联系。

PPARα是NASH中空腹反应的主要调节器综上所述，5:2间歇性禁食法能够有效地对抗NASH和肝纤维化的发生发展，并为疾病的治疗提供思路。不过值得注意的是，想要最大化健康益处，一定要遵循5:2轻断食的操作指南，包括：每个禁食周期持续24小时，从早上7点到第二天早上7点（人类视角）以及搭配更健康的饮食模式。本论文的通讯作者Mathias Heikenwalder教授强调，上述研究告诉我们，无论是预防NASH和肝癌，还是治疗已出现的慢性肝脏炎症，5:2轻断食法均有着非常大的潜力。

参考资料：

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