近期，《细胞·代谢》杂志发表了一项新研究，科学家们发现，会导致肺动脉高压（PH）等致命疾病的血管硬化问题，成因竟与部分细胞的“贪吃”有关……

原来，在疾病的早期阶段，激素、炎症、环境/机械应激等因素会激活常驻的肺动脉外膜成纤维细胞（PAAF），使PAAF摇身一变为针对谷氨酰胺和丝氨酸的“贪吃鬼”，这两种氨基酸是胶原蛋白生物合成的关键原材料。

由此，PAAF成了胶原蛋白生产大户，胶原蛋白在血管周围的沉积促进了血管硬化并导致了PH等疾病。

好消息是，抑制相关代谢途径，或者只是简单地减少饮食中谷氨酰胺和丝氨酸的摄入，都能有效减少血管硬化并改善心血管功能。

论文题图

胶原蛋白的异常沉积是血管硬化的直接诱因之一。胶原蛋白是一类比较特殊的蛋白，它的氨基酸序列中最常见的基序就是甘氨酸-脯氨酸-X、或甘氨酸-X-羟脯氨酸，其中X是甘氨酸/脯氨酸/羟脯氨酸外的任意氨基酸。

不难看出，胶原蛋白中甘氨酸含量尤其丰富，根据相关研究统计占比可达三分之一，其次的脯氨酸和羟脯氨酸也能占20%左右。

按理来说正常细胞根本供应不上这么大的需求，因此研究者们猜测，在PH的进展中，肯定有相关的新陈代谢变化。

使用PH相关IL-6等炎症因子或机械条件刺激PAAF后，研究者果然观察到了代谢的转变，主要是甘氨酸和脯氨酸代谢通路的富集，同时也观察到了培养基中谷氨酰胺和丝氨酸的减少。

谷氨酰胺和丝氨酸是细胞生物合成甘氨酸、脯氨酸的主要原材料。很显然，PAAF增加了谷氨酰胺和丝氨酸的摄取，以合成更多的胶原蛋白。研究者还分析了PH患者的血浆，同样观察到类似的氨基酸水平变化。

相关代谢途径

进一步分析发现，PAAF代谢转换是由YAP/TAZ通路介导的。

那么，这套机制是否能够被我们反向利用来治疗PH呢？

研究者给野百合碱诱导的PH大鼠分别/联合使用了脯氨酸和甘氨酸生物合成相关酶的抑制剂，CB-839和SHIN1，以减少二者的合成。实验结果显示，二者的抑制均可显著降低肺血管胶原含量和主动脉硬化程度。

当研究者调整大鼠饮食，使其鼠粮中几乎不含谷氨酰胺和丝氨酸，大鼠循环中这两种氨基酸水平迅速下降，血糖变化不显著。优化饮食后，PH大鼠肺血管胶原含量、主动脉硬化程度同样观察到了显著的改善。也就是说，仅仅改变饮食，也可能给PH带来不错的治疗效果

本论文的通讯作者在采访中表示，这是我们首次发现可以有效治疗PH的饮食策略，给PH治疗提供了生活方式干预的新选择。

此外，研究者们还在尝试利用PET和谷氨酰胺示踪开发新的PH诊断方法，通过寻找“贪吃”谷氨酰胺的PAAF细胞，我们就能够提早发现PH，及时施以治疗、延缓疾病进展。

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S155041312400130X?via%3Dihub

[2]https://www.sciencedaily.com/releases/2024/05/240502141221.htm