近日在《美国国家癌症研究所杂志》（JNCI）上，荷兰研究者们发表的一项最新分析成果显示，二甲双胍有望成为抗击“癌中之王”——胰腺癌的关键助力：在先行手术切除（Upfront resected）的胰腺癌患者中，使用二甲双胍与患者死亡风险下降44%（HR=0.56）有关，患者5年生存率为19%，这是未使用二甲双胍患者的近4倍（5%）[1]。

二甲双胍的这种功效，与其影响抗肿瘤免疫应答有关：使用二甲双胍患者肿瘤内的特定树突状细胞（特征为CD1A+CD1C+）显著增多，而不利于抗癌免疫的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化和激活相关基因表达均显著下调。但在先接受吉西他滨新辅助化疗的患者中，与使用二甲双胍相关的总生存期（OS）获益就消失了，这也需要进一步研究来解谜。

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说起来，二甲双胍早就是胰腺癌相关科研的常客了，它是治疗2型糖尿病的经典用药，而2型糖尿病的“病根”也位于胰脏，再加上许多胰腺癌患者在疾病进程中确实会出现糖尿病症状，这么多线索当然不会被医生和科研人员放过，但既往的探索都没得到什么结果，至少实验室里的二甲双胍正向调节免疫、促癌细胞凋亡等功效，没能转化为患者的生存获益[2]。

荷兰研究者们的此次分析，则是对一项大规模随机对照临床III期研究数据的事后分析（post-hoc analysis），该研究原本是评估可手术胰腺癌患者接受吉西他滨新辅助化疗，与直接先行手术切除的利弊，但也根据二甲双胍使用情况进行了分层，研究者们就从中选出了82例先行手术切除、66例接受新辅助化疗的患者（共占研究患者总数约2/3）展开评估。

数据显示，在先行手术切除的患者中，使用二甲双胍（定义为研究随机化时至少已用药6个月）患者的中位OS为29个月，5年生存率为19%，而未使用二甲双胍患者两项数据仅分别为14个月和5%，差异十分明显，无进展生存期（PFS）差异还更大；但在接受新辅助化疗的患者中，有无二甲双胍使用史与患者中位OS（32个月 vs. 30个月）就无关了。

与先行手术切除胰腺癌患者OS显著改善有关 

观察到现象，下一步就是初探机制了，研究者们对96例患者肿瘤样本展开了转录组学分析，发现在先行手术切除且使用二甲双胍的患者中，20余个基因的表达都存在显著下调（仅1个有显著上调），而这些被下调的基因主要与巨噬细胞活性、分化和迁移有关，特别是白介素-4/6（IL-4/6）通路活跃，提示在没有二甲双胍参与时，主要活跃的是M2型TAMs。

对患者免疫细胞亚群的分析也显示，先行手术切除且使用二甲双胍患者肿瘤内的M2型TAMs（特征为CD163+MRC1+）显著减少，与单核细胞募集（单核细胞随后会在肿瘤内向M2型TAMs极化）相关的基因表达也显著下调；而前面提到的CD1A+CD1C+树突状细胞不仅数量增多，影响其功能的关键基因FLT3表达也上调，说明它们可能是撬动抗癌免疫的关键。

使用二甲双胍改变了先行手术切除患者肿瘤内的免疫细胞组成

虽说与二甲双胍相关的生存获益，在此次分析中似乎仅限于不接受新辅助化疗的患者，但5年生存率的显著提高在胰腺癌领域实在是难能可贵，也说明二甲双胍这位老牌“神药”确实有独到之处，只是必须准确找到应用环境才行，毕竟肿瘤和抗肿瘤免疫从来都很复杂嘛。

参考文献：

[1]Van Eijck C W F, Vadgama D, Van Eijck C H J, et al. Metformin boosts anti-tumor immunity and improves prognosis in upfront resected pancreatic cancer: an observational study [J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2024, djae070.

[2]Eibl G, Rozengurt E. Metformin: review of epidemiology and mechanisms of action in pancreatic cancer[J]. Cancer and Metastasis Reviews, 2021, 40(3): 865-878.