近日，一研究团队在《自然-代谢》发布一篇论文，揭示了过量蛋白质摄入通过激活免疫细胞，诱导动脉粥样硬化的机制。研究还发现在各种氨基酸中，亮氨酸水平升高是造成这一后果的关键调控剂。这一发现揭开了高蛋白摄入与动脉粥样硬化风险之间的关键机制，有助于重新定义更加精准的饮食指南，并且提供了潜在的治疗策略。

“我们的研究表明，为了追求更健康的代谢而增加蛋白质摄入量并不是万能的，这可能会对动脉造成真正的损伤，”领导这项研究的匹兹堡大学心脏病学教授Babak Razani说，“我们希望这项研究能够引发人们开始讨论如何精准地调整饮食，从而在分子水平上影响身体功能并降低疾病风险。”

蛋白质与血管健康的联系要追溯到一个多世纪前，那时已经有人发现，喂食了高蛋白饮食的兔子主动脉出现了内膜损伤。在那之后，大量动物研究都指出，高蛋白质饮食与动脉粥样硬化斑块的形成存在明确的关联。

2020年，在一篇同样发表于《自然-代谢》的论文中，Razani实验室首次揭示了高蛋白饮食导致小鼠动脉粥样硬化的机制：高蛋白通过氨基酸介导的mTORC1信号传导损伤巨噬细胞的自噬和线粒体自噬机制，从而促进动脉粥样硬化形成。这一发现也将蛋白质摄入、免疫细胞与动脉粥样硬化直接联系在一起。
在此基础上，Razani教授与密苏里大学和圣路易斯华盛顿大学的代谢专家Bettina Mittendorfer教授展开了合作，试图从分子水平上揭示其中的机制以及与人体的相关性。

在最新研究中，研究团队首先对23 名身体质量指数超重的志愿者进行了初步实验。

第一项实验反映了较为极端的情形：14名志愿者被分为两组，均摄入一顿能量为500千卡的流质食物，不同的是第一组能量摄入的50%来自蛋白质，而第二组的蛋白质只占了10%。

其余9人参与的第二项实验则更加接近真实场景：他们被分为两组，均食用450千卡的标准餐食，其中一组的蛋白质占摄入总能量的15%（即16克蛋白质），代表了平均的蛋白摄入量；另一组的蛋白质占到22%（25克）。对于这两项实验，研究团队分别在进食前，以及进食后1小时、3小时采集血液样本进行分析。
分析结果显示，当蛋白质占总能量摄入的22%及50%时，餐后血液中氨基酸水平升高，单核细胞/巨噬细胞mTORC1调控的自噬作用受到了抑制，当它们无法被正常清除，就会在血管内壁堆积。相反，蛋白质占比10%或15%时，没有观察到类似的现象。这个结果说明，我们体内单核细胞/巨噬细胞的氨基酸-mTORC1-自噬机制存在一个临界值——蛋白摄入高于这个界限时，就会激活这种有害的信号传导途径，抑制自噬作用，并且诱导动脉粥样硬化形成。

正如在衰老等很多健康问题上，不同氨基酸发挥着不同的作用，研究团队猜想，不同氨基酸在诱导动脉粥样硬化中的作用也不是平等的。为了找到其中的“致病”氨基酸，研究团队选择了在蛋白质占22%及50%时血液水平升高的7种候选蛋白进行细胞实验，并且明确了亮氨酸是诱导动脉粥样硬化的关键氨基酸。

▲最新研究的机制示意图（图片来源：参考资料[1]） 

接下来，在后续小鼠实验中，作者分别采用了高蛋白、中蛋白和低蛋白饮食，发现摄入的蛋白质超过膳食能量需求的22%时，也会提升小鼠的血液亮氨酸水平，从而影响免疫细胞并激活mTORC1。进一步研究表明，即使在没有高蛋白饮食的情况下，亮氨酸水平的升高也足以诱导雄性小鼠的动脉粥样硬化。

由此，这项研究为我们理解高蛋白饮食对心血管事件的影响提供了全新见解，也为更加精准的个体化饮食指南提供了潜在的途径。

 “也许盲目增加蛋白质含量是错误的，”Razani教授说，“相反，重要的是要从整体上看待饮食，并建议均衡膳食，从而避免无意中加剧心血管疾病的风险，特别是对于有心脏病和血管疾病风险的人群。”

接下来，还需要进一步的研究来评估不同蛋白质摄入量的潜在影响。例如，当蛋白质摄入在15%到22%之间时会发生什么，以及是否存在“最佳蛋白摄入量”——既能避免诱导心血管疾病，同时也能最大限度地发挥蛋白质的有效功能。“这类机制研究为未来的饮食指南提供信息的潜力相当令人兴奋。” Razani教授表示。

参考资料：

[1] Zhang, X., Kapoor, D., Jeong, SJ. et al. Identification of a leucine-mediated threshold effect governing macrophage mTOR signalling and cardiovascular risk. Nat Metab 6, 359–377 (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-00984-2

[2] Eating too much protein is bad for your arteries, and this amino acid is to blame. Retrieved Feb. 20, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1034427