近日，范德比尔特大学和密歇根大学的科研团队在《自然》杂志发文，研究者们整合了多种分析方法，发现2型糖尿病的数百个相关基因位点可以被划分为特定功能的基因组，它们共同调控2型糖尿病的发生，导致早期疾病标志β细胞功能受损。在这个庞大的基因调控网络中，研究者找到了核心枢纽RFX6，它的表达减少与β细胞功能缺陷有关。

令人兴奋的是，这种分析方法也可以同样应用于其他疾病，为我们识别疾病的基因调控网络提供了灯塔。

论文题图

2型糖尿病是一种相对复杂的疾病，涉及影响多种分子途径和组织的遗传、环境和病生理要素。科学家也尝试从基因角度寻找2型糖尿病的根源，通过全基因组关联研究（GWAS）已经确定了400多个相关信号，而其中90%的单核苷酸多态性（SNPs）位于非编码基因的增强子区域，可能参与调控β细胞和胰岛细胞特异性的基因表达。由此可见，β细胞过程应当在2型糖尿病病生理中占据决定性的地位。实验结果也的确如此。

研究者们收集了早期2型糖尿病患者的胰腺和胰岛进行多模式分析，与健康对照组相比，T2D胰岛的基础胰岛素分泌相似，但在高葡萄糖等条件刺激下的胰岛素分泌显著减少。与之相反，T2D胰岛的胰高血糖素分泌则比较正常。这些结果强调，β细胞的失调是驱动胰岛素减少的关键特征。

实验流程

而β细胞发生的问题，并不在于数量。经研究者分析，早期T2D中内分泌细胞群和β细胞的质量变化并不关键，胰岛素分泌减少应当是β细胞本身的功能出现了障碍。

为了寻找出β细胞功能障碍的关键基因，研究者对α细胞、β细胞、胰岛样本进行了加权基因共表达网络分析（WGCNA），将相关的特征基因归类到不同模块，在转录组、供体特征、胰岛功能参数和基因之间建立关联。

WGCNA结果 

β细胞调控涉及如此复杂的基因网络，其中有没有角色特别重要的关键“人物”呢？研究者尝试筛选了网络中表达与模块内部和跨模块的其他基因高度相关的枢纽基因，发现RFX6非常符合标准。RFX6本就与单基因和多基因糖尿病有关，它在β细胞中相关性最强的转录因子之一，且在2型糖尿病中转录减少。

实验结果显示，敲低β细胞中的RFX6会导致广泛的转录和染色质变化，与GWAS中2型糖尿病相关调控元件的破坏有关。

研究者还利用英国生物库这个大型队列进行了人群水平研究，通过孟德尔分析确认了在欧洲血统中RFX6与2型糖尿病之间的因果关系。

孟德尔分析显示在欧洲血统中RFX6与2型糖尿病有因果关系 

总的来说，这项研究将β细胞功能受损定义为早期2型糖尿病的标志，并在基因调控网络中寻找到了关键的枢纽转录因子RFX6，它在β细胞中的表达减少与葡萄糖刺激导致的胰岛素分泌减少有关。

那么接下来的问题就是，最初的RFX6失调又是如何发生的呢？RFX6在胰岛细胞发育和功能维持中又保守作用，研究者认为，它的失衡可能是环境、营养、年龄相关的应激因素叠加后的体现。能否找到初始事件，以及它是否能够靶向以预防或逆转β细胞的功能缺陷，是接下来的课题。

参考资料：

[1]Walker, J.T., Saunders, D.C., Rai, V. et al. Genetic risk converges on regulatory networks mediating early type 2 diabetes. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06693-2

[2]https://news.vumc.org/2023/12/04/study-links-gene-network-and-pancreatic-beta-cell-defects-to-type-2-diabetes/