近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院在国际权威学术期刊《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）发表封面研究论文，显示科研团队在猪体内成功培育出人源中期肾脏，这也是世界范围内首次报告人源化功能器官异种体内培育案例。  

△研究论文发表在《细胞·干细胞》 

论文第一作者、中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学表示，以前在猪体内制造人体器官的尝试没有成功，但他领导的研究团队改善了人体细胞与受体组织的整合，因此能够在猪身上培育出人体器官。 

研究小组对人类干细胞进行了基因改造，使其更好地与猪细胞融合，而不会自毁。同时，研究小组从小猪胚胎中移除了肾脏发育的两个重要基因，这样人体细胞就会被吸引过来生长肾脏。 

研究人员共将1820个胚胎移植到13头母猪体内。28天后，他们对5个胚胎进行了分析，发现它们的肾脏似乎已正常进入第二发育阶段。人类细胞大部分如愿进入了肾脏，而不是胚胎的其他部位。

△研究团队在植入代孕母猪体内的猪胚胎中培育出部分成型的人类肾脏

研究人员接下来希望让肾脏在猪胚胎中发育更长时间，以帮助了解这些器官的早期发育以及疾病是如何出现的。他们还打算尝试生成心脏和胰腺等其他人体器官。 

供体细胞来源于患者自体，可避免免疫排斥 

赖良学介绍，器官移植已成为多种终末期疾病的唯一有效治疗手段，供体器官严重缺乏却限制了这一疗法在临床上广泛应用。据不完全统计，我国每年开展器官移植手术的患者2万多例，而因终末期器官功能衰竭等待移植的患者高达30万，供需缺口巨大。 

“基于干细胞的器官异种动物体内再生将是未来解决这一问题的理想途径。通过该途径获得的人源化器官不仅将具有更全面的细胞类型和更完善的器官结构与功能，而且由于供体细胞来源于患者自体，将有效避免异种器官或同种异体器官移植中存在的免疫排斥等问题。”他表示。 

对解决供体器官严重短缺难题具重要意义 

该研究严格遵守相关伦理规定以及国际惯例，在3-4周胎龄内终止了妊娠。共获得2只胎龄25天，3只胎龄28天的中肾嵌合胎儿。这些嵌合胎儿的中肾内人源细胞占比最高可达70%，而人源细胞参与形成的中肾小管所占比例最高可达58%。 

针对肾脏发育关键功能性基因SIX1，SALL1，PAX2及WT1的免疫荧光染色结果证明，人源供体细胞已分化成为表达这些基因的功能性细胞，说明伴随着胚胎发育，肾脏缺陷猪胎儿体内的人源供体细胞将能够支持人源化肾脏生成。也就是说，如果让它们进一步发育，它们可以成为可用于人体移植的肾脏。

这项成果首次证明了基于干细胞及胚胎补偿技术在异种大动物体内再造人源化实质器官的可行性，为利用器官缺陷大动物模型进行器官异种体内再生迈出了关键的一步，对解决供体器官严重短缺难题具有重要意义。

△在猪体内培育出人类肾脏示意图 

在猪体内为人类培育器官仍需数年时间 

据专家称，在猪体内为人类培育器官仍需数年时间。例如，本次研究中的肾脏仍然带有猪血管，因为人类的血管会被怀孕母猪的免疫系统排斥。

要克服这个问题，需要更加复杂的基因工程，这样才能使肾脏适合移植给人类。

目前的研究还发现，有极少量人类细胞进入了小猪胚胎的大脑和脊髓。如果实验进一步深入，这样的胚胎真的变成了拥有部分人类大脑的活体小猪，就会引起伦理方面的担忧。 

英国伦敦国王学院干细胞科学教授杜斯科·伊利奇（Dusko Ilic）在评论这项研究时说：“这是利用生物上与我们接近的猪作为培育人体器官‘孵化器’的开创性一步。由于之前在实验室中制造人造器官的尝试并不顺利，因此现在使用动物是研究的重点。” 

他表示，基因工程的进步使我们能够制造出部分人类和部分猪的肾脏，但这一令人着迷的策略仍然面临着许多挑战，尤其是迫切需要防止人类细胞进入猪的大脑。

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参考文献：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00286-2