近日，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组在Molecular and Cellular Endocrinology上，在线发表了题为PAQR9 regulates glucose homeostasis in diabetic mice and modulates insulin secretion in β cells in vitro under stress conditions的研究论文。该研究发现孕酮和脂联素受体PAQR9在糖尿病小鼠的葡萄糖稳态中具有调节作用，并可以减少脂肪肝的形成和脂肪堆积。该工作表明PAQR9有望成为非酒精性脂肪肝病和糖尿病的潜在治疗靶点。

孕酮又称为黄体酮，是一种类固醇激素，主要由胎盘和黄体产生。脂肪组织（adipose tissue）主要由大量聚集成团的脂肪细胞构成，脂联素(Adiponectin/ADPN) 是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质。脂联素是一种胰岛素增敏激素(An Insulin-sensitizing Hormone)，能改善小鼠的胰岛素抗性(Insulin resistance)和动脉硬化症；对人体的研究发现，脂联素水平能预示II型糖尿病和冠心病的发展，并在临床试验表现出抗糖尿病、抗动脉粥样和炎症的潜力。

近年来，陈雁研究组发现PAQR9通过与BAG6的DUF3538结构域相互作用参与内质网蛋白质量控制。此外，PAQR9可通过调节肝脏细胞的转录因子PPARα的稳定性，参与饥饿诱导肝脏酮体生成和脂肪酸氧化。然而，PAQR9如何影响葡萄糖稳态目前尚不清楚。

为了探究PAQR9在葡萄糖稳态中的作用，研究人员对全身敲除Paqr9的小鼠及其对照组注射链脲佐菌素（STZ）诱导1型糖尿病小鼠模型，并用HFD喂养联合STZ注射诱导2型糖尿病小鼠模型。研究表明，Paqr9缺失改善了两种糖尿病小鼠模型的高血糖和葡萄糖耐量，减少了2型糖尿病小鼠胰岛中β细胞的凋亡。此外，Paqr9缺失也改善了HFD诱导的肝脏脂肪变性和白色脂肪组织的肥胖。

△PAQR9在葡萄糖稳态、肝脂肪变性和肥胖中的作用

此前研究发现PAQR9通过与BAG6的DUF3538结构域相互作用，调节BAG6介导的错定位膜蛋白的蛋白质量控制，因而科研人员推测在胰岛β细胞系Min6中过表达DUF3538结构域，可以减弱PAQR9与BAG6的结合，解除PAQR9对错误定位蛋白的抑制作用，改善BAG6介导的蛋白质量控制，从而增强胰岛素的分泌。进一步，研究证实了这一推测，在应激条件下过表达DUF3538结构域抑制PAQR9功能能够增加Min6细胞胰岛素分泌能力，这可能是通过降低细胞内内质网应激水平所致。

该研究揭示了PAQR9在糖脂代谢中具有调节作用，抑制PAQR9的功能可能对2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢紊乱患者有益。探寻利用小分子化学物质抑制PAQR9功能的手段，可作为未来对抗代谢紊乱的新策略。

参考文献：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37499998/