众所周知，我们人类的细胞通常有23对染色体，但细胞也可能会多出来额外的染色体，也就是所谓的非整倍性（aneuploidy）。

如果我们观察正常组织，其中99.9%的细胞都有着正常数量的染色体，然而，100多年前，科学家们就发现了几乎所有的癌症都是非整倍性，但却一直不清楚这一现象在癌症中究竟扮演了什么角色，人们一直在争论，到底是非整倍性导致了癌症，还是癌症带来了非整倍性。

近日，耶鲁大学的一项最新研究显示，携带额外染色体的癌细胞依赖这些染色体生长，而消除这些额外的染色体能够防止肿瘤形成。这一发现也提示了我们，选择性靶向额外染色体可能为癌症治疗提供新的途径。该研究发表在《Science》期刊上。

在很长一段时间里，我们能够观察非整倍性，但却无法操控它，这很大程度上是因为没有合适的工具。但在这项最新研究中，研究团队使用CRISPR基因编辑技术来消除癌细胞中的整个染色体，这是一项重要的技术进步，以这种方式操控非整倍性染色体将使我们更好地了解它们的功能。

研究开发了一种名为Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting（简称ReDACT）的方法，使用CRISPR基因编辑靶向清除非整倍性染色体，恢复细胞的染色体二倍性。

研究团队以黑色素瘤、胃癌和卵巢癌细胞系的非整倍性为目标。具体来说，他们使用ReDACT技术移除了1号染色体长臂（1q）的第三个异常拷贝，这是在这几种癌症类型中发现的非整倍性，其与疾病进展有关，并且发生在癌症发展的早期。

结果显示，当从这些癌细胞系中清除非整倍性后，癌细胞的恶性潜能受损，它们失去了形成肿瘤的能力。基于这一发现，研究团队提出了癌细胞可能具有非整倍性依赖（aneuploidy addiction），这一名称参考了癌基因依赖（oncogene addiction）。

研究团队进一步探索了为何1号染色体长臂（1q）的额外拷贝会促进癌症，他们发现，这一条额外的染色体长臂拷贝，导致了多个基因的过度表达（从两个拷贝变成了三个拷贝），进而刺激了癌细胞生长。这种特定基因的过度表达也指出了一个弱点，可能被利用来靶向治疗非整倍性癌症。

之前的研究显示，1号染色体上编码的UCK2基因是激活某些癌症治疗药物（例如RX-3117、3-Deazauridine）所必需的。在这项最新研究中，研究团队发现，1号染色体多拷贝的细胞，由于UCK2基因的过度表达，导致其比正常细胞对这些药物更敏感。

研究团队进一步观察到，这种对药物敏感性的改变能够改变细胞演化的方向，使细胞群脱离非整倍性，减少癌变的可能性。他们将20%的非整倍性细胞和80%的正常细胞混合在一起，9天后，非整倍性细胞占据了上风，它们占据了总细胞数的75%。而将20%的非整倍性细胞和80%的正常细胞混合在一起后给予UCK2依赖性药物，9天后，非整倍性细胞只剩4%。

这些结果表明，非整倍性可以作为癌症的潜在治疗靶点，几乎所有的癌症都是非整倍性的，如果能够选择性靶向这些非整倍性细胞，就可能在对正常、非癌组织影响最小的情况下杀死癌细胞。

论文通讯作者 Jason Sheltzer 教授表示，我们对临床转化很感兴趣，正在考虑如何将这一发现扩展到治疗领域，当然这还需要进一步研究。实验室现在的目标是在动物模型中验证这一发现，并与制药公司合作推进临床试验。

值得一提的是，2023年6月28日，Broad研究所的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness 的研究论文。

该研究开发了一种名为BISCUT的计算方法，确定了染色体非整倍性缺失推动了癌症发展，而不是癌症发展过程中的一个伴随事件。

总的来说，这两项最近发表的研究，解决了一个存在100多年的世纪难题，更重要的是，这些发现为许多癌症带来了新的潜在治疗方法和靶点。

论文链接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg4521

2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06266-3